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當(dāng)?shù)貢r間4月13日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明教授團(tuán)隊聯(lián)合藥學(xué)院董曉武教授、醫(yī)學(xué)院張巖教授團(tuán)隊，在《細(xì)胞》期刊發(fā)表研究成果。團(tuán)隊原創(chuàng)設(shè)計出具有顯著鎮(zhèn)痛作用，又削弱大麻耐藥、成癮等副作用的新型小分子藥物。

據(jù)悉，這項“十年磨一劍”的研究，為非阿片類鎮(zhèn)痛藥和抗焦慮、抑郁等情感障礙藥物的研發(fā)開辟了全新路徑。對于這一具有里程碑意義的成果，審稿專家給予“精彩的杰作和壯舉”的評價。

去毒留效，錨定大麻藥用核心靶點

當(dāng)前，焦慮癥、抑郁癥等情感障礙類疾病多發(fā)，困擾人類健康。目前，抗焦慮和抑郁的藥物雖有一定療效，同時也存在起效慢、長期服用、副作用大、對部分患者無效等問題。

尋找和研發(fā)治療焦慮的高效藥物，成為全球眾多科研工作者為之努力的目標(biāo)?！耙l(fā)現(xiàn)新的靶點和藥物，研究并闡明焦慮和抑郁發(fā)病的機(jī)制是第一步?！崩顣悦髡f。

其團(tuán)隊經(jīng)過10多年研究發(fā)現(xiàn)，大腦內(nèi)杏仁核活性增高，是導(dǎo)致焦慮和抑郁發(fā)生的主要原因。那么，降低或抑制杏仁核的活性，是不是就可以治療焦慮和抑郁了？如何降低杏仁核的活性？

受到屠呦呦從《肘后備急方》中獲得青蒿素研發(fā)靈感的啟發(fā)，李曉明團(tuán)隊沿著古人的智慧尋找能抑制杏仁核活性，且在臨床有一定提示的藥。

從唐朝《本草拾遺》到古羅馬《藥物論》，這些古老記載已證明大麻有調(diào)控情緒、緩解疼痛等相關(guān)藥物作用。但大麻類物質(zhì)卻始終在治療效用與成癮危害之間走鋼絲，其耐受、成癮、認(rèn)知損害等是危害人體健康的副作用。

大麻的藥用與毒性之爭，核心在于其作用機(jī)制的未知?！叭绾蝿冸x大麻耐受、成癮等毒副作用而保留調(diào)控情緒和鎮(zhèn)痛等的治療效果，做到‘去毒留效’，是國際神經(jīng)科學(xué)界和藥學(xué)界一直沒解決的科學(xué)難題。”李曉明表示，團(tuán)隊過去很長時間致力于解決兩個問題。一是大麻調(diào)控焦慮、抑郁和鎮(zhèn)痛的神經(jīng)機(jī)制是什么？二是如何解耦大麻產(chǎn)生的副作用？

團(tuán)隊通過抑郁動物模型研究發(fā)現(xiàn)，抑郁時杏仁核大麻素1型受體（CB1）表達(dá)明顯下降，外源性大麻素可通過激活杏仁核CB1，抑制杏仁核活性從而產(chǎn)生抗抑郁等情緒調(diào)控作用。研究結(jié)果說明，大麻調(diào)控情緒主要是通過調(diào)控杏仁核活性來實現(xiàn)的。

同時，團(tuán)隊還研究了大麻鎮(zhèn)痛的中樞機(jī)制，發(fā)現(xiàn)丘腦區(qū)域CB1可調(diào)控疼痛的閾值，是大麻中樞鎮(zhèn)痛的核心靶點。這一系列成果，為后續(xù)“去毒留效”的藥物設(shè)計奠定了基礎(chǔ)。

破解百年難題，理性設(shè)計新分子誕生

明確了調(diào)控情緒和鎮(zhèn)痛的機(jī)制，接下來就是解耦大麻的抗焦慮、鎮(zhèn)痛作用和副作用。此前科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，大麻受體是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），其下游有兩條信號通路：一條路徑Gi/o信號主要負(fù)責(zé)鎮(zhèn)痛等治療效應(yīng)，另一條路徑β-arrestin信號則與藥物耐受、成癮等副作用密切相關(guān)。大麻與受體結(jié)合后，會同時激活這兩條通路，能否實現(xiàn)兩條通路的“解耦”，是研發(fā)安全新型藥物的核心關(guān)鍵。

以前科學(xué)家一直沒搞清楚CB1結(jié)合β-arrestin信號通路的受體結(jié)構(gòu)，這是GPCR領(lǐng)域的百年國際難題。

團(tuán)隊先后與張巖、董曉武團(tuán)隊合作，在國際上首次解析出大麻受體與β-arrestin結(jié)合的結(jié)構(gòu)，后將解析的結(jié)構(gòu)輸入自研的CB1模型進(jìn)行訓(xùn)練，進(jìn)行人工智能輔助虛擬設(shè)計只激活G蛋白信號通路，不激活產(chǎn)生副作用的β-arrestin信號通路的小分子化合物。

通過三年左右的時間，他們最終設(shè)計出了人工合成的新型小分子藥物。

細(xì)胞水平模型檢測顯示，類大麻小分子能激活G蛋白信號通路，對β-arrestin信號通路要么不激活，要么激活程度很小。動物模型實驗顯示，類大麻小分子對急性痛、慢性痛、炎性痛、傷口痛、神經(jīng)痛等都有很好的鎮(zhèn)痛效果。

通過副作用測試顯示，耐藥性、成癮性等關(guān)鍵副作用指標(biāo)上，類大麻小分子均沒有出現(xiàn)明顯經(jīng)典大麻類藥物所帶來的這些副作用。

類大麻小分子并非“發(fā)現(xiàn)”，而是“理性設(shè)計”出的全新分子，它只激活大麻CB1受體G蛋白信號通路，不激活產(chǎn)生副作用的β-Arrestin信號通路，是首次基于結(jié)構(gòu)理性設(shè)計的靶向CB1受體的激動劑。

“我們的研究就是要從臨床問題出發(fā)，通過基礎(chǔ)研究闡明疾病發(fā)病的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)治療的靶點，研發(fā)有效的藥物，希望最終能解除患者的痛苦。”李曉明說，從2015年啟動相關(guān)研究至今，團(tuán)隊十余年來一直聚焦焦慮、抑郁等情感障礙的發(fā)病機(jī)制、治療靶點和臨床轉(zhuǎn)化研究，形成了“疾病模型—神經(jīng)機(jī)制—分子靶點—結(jié)構(gòu)解析—藥物設(shè)計—疾病模型驗證”的全鏈條研究范式。

團(tuán)隊并未止步于此，他們將研究推進(jìn)至大動物模型，在更復(fù)雜的生理病理系統(tǒng)中驗證了小分子的療效與安全性，為開發(fā)新型有效安全的鎮(zhèn)痛、抗抑郁、抗焦慮藥物打下了基礎(chǔ)。