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記者4月3日從西湖大學(xué)獲悉，該校生命科學(xué)學(xué)院研究員黨波波和周挺團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了快速工程化共價(jià)蛋白藥物的高通量篩選平臺，創(chuàng)造性地融合蛋白質(zhì)工程與化學(xué)生物學(xué)策略，成功解決了蛋白藥物“代謝快”與共價(jià)反應(yīng)“速度慢”的動力學(xué)矛盾，為共價(jià)蛋白藥物的設(shè)計(jì)提供了新的技術(shù)路線。

據(jù)了解，當(dāng)前主流藥物存在明顯技術(shù)短板。共價(jià)小分子藥物如青霉素、阿司匹林，可與致病靶點(diǎn)形成不可逆結(jié)合，但因分子量小，易出現(xiàn)脫靶問題，副作用突出且難以作用于特殊靶點(diǎn)；常規(guī)蛋白藥物識別靶點(diǎn)精準(zhǔn)、安全性較高、副作用較小，卻僅能與靶點(diǎn)形成短效結(jié)合，需頻繁用藥。簡單言之，前者鎖得牢，卻不夠準(zhǔn)；后者認(rèn)得準(zhǔn)，卻留不住。

“近年來，研發(fā)兼具精準(zhǔn)性、長效性與安全性的共價(jià)蛋白藥物，成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域重點(diǎn)攻關(guān)方向。”黨波波介紹，此前，共價(jià)蛋白藥物研發(fā)面臨一個(gè)棘手的困境：藥物與靶點(diǎn)發(fā)生共價(jià)反應(yīng)需要一定時(shí)間，而共價(jià)蛋白藥物由于分子量較小，在體內(nèi)停留時(shí)間太短，往往共價(jià)反應(yīng)尚未完成，藥物便已被代謝清除。這成為制約共價(jià)蛋白藥物發(fā)展的核心瓶頸。

為破解這一難題，研究團(tuán)隊(duì)通過精密設(shè)計(jì)蛋白藥物骨架結(jié)構(gòu)，固定化學(xué)反應(yīng)基團(tuán)排布姿態(tài)，讓藥物接觸致病靶點(diǎn)時(shí)可快速觸發(fā)共價(jià)結(jié)合。同時(shí)，他們依托酵母表面展示技術(shù)搭建高通量篩選系統(tǒng)，設(shè)置極短反應(yīng)時(shí)間窗口，開展多輪篩選迭代，擇優(yōu)保留反應(yīng)速率最優(yōu)的候選藥物。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，通過這種策略，蛋白藥物的共價(jià)結(jié)合速率提升了約100倍。即便藥物在體內(nèi)停留時(shí)間極短，也足以在消失殆盡之前牢牢鎖住靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)與長效兼得。為驗(yàn)證技術(shù)實(shí)用性，團(tuán)隊(duì)開展了多項(xiàng)實(shí)證研究，均證明該技術(shù)體系穩(wěn)定有效，安全性能良好。

“此次研究成果建立了一種通用的共價(jià)蛋白工程化策略，為共價(jià)蛋白藥物的研發(fā)開辟了新路徑。同時(shí)，該策略也讓一些原本難以成藥的蛋白分子，憑借快速鎖定靶點(diǎn)的特性，重新獲得了成藥的可能?！秉h波波表示。