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記者3月31日從中山大學(xué)獲悉，該校學(xué)子、留美博士后張則達(dá)研究員所在研究團(tuán)隊(duì)，提出了一種針對(duì)實(shí)體瘤的新型CAR-T細(xì)胞治療策略。該研究成果近日發(fā)表在國(guó)際期刊《細(xì)胞》上。

在過(guò)去十年中，CAR-T細(xì)胞療法徹底改變了血液腫瘤的治療格局，但在實(shí)體瘤中卻始終步履艱難。問(wèn)題并不在于技術(shù)本身，而在于實(shí)體瘤的“復(fù)雜性”：腫瘤細(xì)胞高度異質(zhì)，缺乏統(tǒng)一靶點(diǎn)。同時(shí)，它們被一層由纖維化基質(zhì)和免疫抑制細(xì)胞構(gòu)成的“保護(hù)屏障”包裹，使得免疫細(xì)胞難以進(jìn)入、難以發(fā)揮作用。

那么，是否存在一種策略，可以同時(shí)瓦解這兩重障礙？

張則達(dá)等研究者的這一成果提出了一種新的路徑：不再僅靶向某一類細(xì)胞，而是靶向一種“危險(xiǎn)的細(xì)胞狀態(tài)”。這一狀態(tài)由關(guān)鍵分子uPAR所標(biāo)記。uPAR（尿激酶型纖溶酶原激活物受體）是一種細(xì)胞表面蛋白，在正常組織中表達(dá)較低，但在腫瘤中卻被廣泛激活。更重要的是，它不僅出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞上，也存在于腫瘤周圍的支持性細(xì)胞中，包括成纖維細(xì)胞和免疫抑制性髓系細(xì)胞。這些細(xì)胞共同構(gòu)建了一個(gè)有利于腫瘤生長(zhǎng)的“生態(tài)系統(tǒng)”。因此，uPAR不僅是一個(gè)腫瘤標(biāo)志物，更是一個(gè)腫瘤生態(tài)位的標(biāo)記，這是其區(qū)別于傳統(tǒng)靶點(diǎn)的關(guān)鍵特征。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一類靶向uPAR的CAR-T細(xì)胞。與傳統(tǒng)CAR-T不同，這類工程化T細(xì)胞的作用不再局限于腫瘤細(xì)胞，而是同時(shí)攻擊：表達(dá)uPAR的腫瘤細(xì)胞、表達(dá)uPAR的成纖維細(xì)胞、表達(dá)uPAR的免疫抑制性髓系細(xì)胞。

換句話說(shuō)，它們不僅“殺腫瘤”，還“拆地基”。在多種臨床前模型中，這一策略展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤能力：在卵巢癌模型中，可完全清除轉(zhuǎn)移灶，并形成長(zhǎng)期免疫保護(hù)，手術(shù)后單次給藥即可清除殘留病灶；在肺癌、胰腺癌等多種實(shí)體瘤模型中亦表現(xiàn)出廣泛療效。更重要的是，通過(guò)人源化小鼠模型的研究顯示，該策略在有效攻擊腫瘤的同時(shí)，對(duì)正常組織的影響相對(duì)有限。

該研究還揭示了一個(gè)重要現(xiàn)象：許多標(biāo)準(zhǔn)治療（如化療）可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入一種類似“衰老”的狀態(tài)，而這一狀態(tài)恰恰伴隨著uPAR表達(dá)的上調(diào)。這意味著，治療不僅在直接殺傷腫瘤，還在重塑其可被免疫系統(tǒng)識(shí)別的狀態(tài)。

（受訪者供圖）