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3月31日，記者從深圳華大基因股份有限公司（以下簡稱“華大基因”）獲悉，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院聯(lián)合華大基因，首次系統(tǒng)揭示了肝內(nèi)膽管癌的基因表達(dá)異質(zhì)性，并提出一套全新的分子分型系統(tǒng)，以攻克腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的分型難題，為這種難治性癌癥的精準(zhǔn)治療提供了新途徑。相關(guān)研究成果于30日發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告醫(yī)學(xué)》上。

肝內(nèi)膽管癌因腫瘤內(nèi)異質(zhì)性難以治愈，即使在同一個(gè)患者的腫瘤內(nèi)部，不同區(qū)域的癌細(xì)胞其特性也會千差萬別。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)通過評估多種已發(fā)表的分型方法，建立具有多區(qū)域取樣數(shù)據(jù)的肝內(nèi)膽管癌隊(duì)列。研究團(tuán)隊(duì)注意到，高達(dá)27.8%的腫瘤或因病灶取樣的區(qū)域不同，而被判定為不同亞型，尤其是免疫分型，差異率高達(dá)66.7%。

分型混亂緣何導(dǎo)致？研究團(tuán)隊(duì)整合多區(qū)域測序、單細(xì)胞測序和蛋白質(zhì)組學(xué)等多維度數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞系導(dǎo)致分型混亂“元兇”，并據(jù)此開發(fā)出篩選策略，鎖定一個(gè)由1341個(gè)基因組成的特殊集合——LIHV基因集。

基于該基因集，研究團(tuán)隊(duì)對4個(gè)獨(dú)立肝內(nèi)膽管癌患者隊(duì)列進(jìn)行重新聚類，成功識別出5種具有截然不同生物學(xué)特征的肝內(nèi)膽管癌亞型。

為讓這套復(fù)雜的分子分型能真正應(yīng)用于臨床，研究團(tuán)隊(duì)通過大規(guī)模篩選和驗(yàn)證，識別出兩種亞型特異性標(biāo)志，并發(fā)現(xiàn)常規(guī)血清學(xué)指標(biāo)CEA和CA19-9水平，能輔助識別炎癥型肝內(nèi)膽管癌患者。這意味著，未來臨床實(shí)踐中僅憑常規(guī)抽血化驗(yàn)，便能無創(chuàng)而快速地鎖定最需要積極干預(yù)的炎癥型患者。

據(jù)悉，該研究構(gòu)建出從分子分型、預(yù)后判斷、生物標(biāo)志物到精準(zhǔn)治療的閉環(huán)，研究中首次提出的能夠抵抗腫瘤異質(zhì)性的分型框架，也將為后續(xù)開展不同亞型的肝內(nèi)膽管癌臨床試驗(yàn)奠定重要基礎(chǔ)。

（研究團(tuán)隊(duì)供圖）