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記者3月25日從蘭州大學(xué)獲悉，該校董世輝、雷東升、羅尚文和彭勇組成的學(xué)科交叉團(tuán)隊(duì)，在天然產(chǎn)物生物合成領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，首次揭示了廣泛存在的乙酰轉(zhuǎn)移酶可對(duì)復(fù)雜三維“套索肽”進(jìn)行迭代酰化修飾。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于國(guó)際期刊《自然·化學(xué)生物學(xué)》。

核糖體合成與翻譯后修飾多肽（核糖體肽）是藥物發(fā)現(xiàn)的重要先導(dǎo)分子來(lái)源，其生物合成常通過(guò)迭代催化作用增強(qiáng)其結(jié)構(gòu)和生物學(xué)多樣性。傳統(tǒng)上，迭代修飾酶通常在線性前體肽上安裝多個(gè)翻譯后修飾，而難以作用于已形成復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)的成熟核糖體肽。

“套索肽是一類具有獨(dú)特輪烷樣結(jié)構(gòu)的核糖體肽，其羧基端線性肽段穿過(guò)一個(gè)內(nèi)酰胺大環(huán)，形成復(fù)雜的三維構(gòu)型，此前尚無(wú)迭代修飾酶被證明能對(duì)其直接進(jìn)行修飾?！眻F(tuán)隊(duì)主要成員、蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授董世輝介紹。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一類豐富的GCN5相關(guān)的N-乙酰轉(zhuǎn)移酶能夠依次且連續(xù)地對(duì)套索肽結(jié)構(gòu)中環(huán)外和環(huán)上的兩個(gè)賴氨酸進(jìn)行乙?；?，與典型的后修飾酶對(duì)線性多肽的迭代修飾不同。

通過(guò)高分辨率冷凍電子顯微鏡技術(shù)以及酶學(xué)重組方法，團(tuán)隊(duì)闡述了關(guān)鍵酶IatT與“套索肽”的結(jié)合口袋，并確定了參與區(qū)分兩步不同乙?；年P(guān)鍵氨基酸殘基?；贗atT與乙?；淖R(shí)別位點(diǎn)結(jié)構(gòu)，對(duì)?；Y(jié)合口袋進(jìn)行工程化擴(kuò)大，成功實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)鏈酰基的引入，創(chuàng)制出一類新型核糖體脂肽——脂化套索肽。

“該工程策略可應(yīng)用于任何編碼GNAT的核糖體肽生物合成基因簇，為生成自然界不存在的核糖體脂肽提供了通用途徑?！倍垒x表示，這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了GNAT超家族的催化多樣性，也為天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣化提供了新思路。