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新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院科學(xué)家利用一種創(chuàng)新方法，改進(jìn)了緊湊型堿基編輯工具。優(yōu)化后的版本在編輯多個人類基因靶點時，綜合性能大幅提高，效率媲美甚至超越BE4max等主流編輯器，同時減少了不必要的DNA損傷與毒性。這一突破有望催生更精準(zhǔn)的DNA修正工具，讓未來的基因療法更加安全。相關(guān)成果發(fā)表于最新一期《先進(jìn)科學(xué)》雜志。
堿基編輯器能在不切斷DNA雙鏈的情況下，修正單個堿基的錯誤，因此比早期的基因編輯技術(shù)更安全。然而，許多高性能堿基編輯器體積龐大，難以裝入腺相關(guān)病毒等常用的基因治療遞送載體。此外，提升編輯效率也可能帶來意外的DNA變異風(fēng)險。
SsdAtox的大小僅為常用堿基編輯器的2/3，在治療遞送方面頗具潛力。但在其天然形態(tài)下，DNA編輯效率低下，且可能引發(fā)不必要的DNA損傷與毒性。
為了在保持緊湊的同時提升性能，團(tuán)隊采取了兩步走策略。首先，借助預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的先進(jìn)人工智能（AI）系統(tǒng)“阿爾法折疊3”，識別出K31酶中控制DNA進(jìn)入活性位點的關(guān)鍵區(qū)域。通過改變酶的特定位置，成功擴(kuò)大了這一“入口”，讓酶的催化效率大幅提升。然后，他們開發(fā)了一個全新篩選平臺。該系統(tǒng)在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)同時評估三項指標(biāo)：酶能否高效編輯DNA，能否避免造成有害的DNA斷裂，是否對細(xì)胞無毒。
基于以上成果，團(tuán)隊設(shè)計出SsdAtox的增強版本。測試結(jié)果顯示：與原始SsdAtox相比，增強版的編輯效率提升了11.8倍；與此前的高活性突變體相比，不必要的DNA損傷減少約一半；細(xì)菌細(xì)胞毒性降至1/10。根據(jù)新開發(fā)的評分系統(tǒng)，綜合性能提升了31倍。此外，與當(dāng)前領(lǐng)先的堿基編輯器BE4max相比，增強版SsdAtox在多個基因靶點上將非必要的DNA斷裂減少了37%。
優(yōu)化后的SsdAtox比現(xiàn)有諸多編輯器更為小巧，因此更易被包裝進(jìn)病毒遞送系統(tǒng)，有望拓寬目前難以靶向的遺傳性疾病的治療范圍。
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