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腫瘤免疫治療藥物未來可能可以口服了？復旦大學的最新研究成果為此提供了潛在的技術基礎。3月19日晚，復旦大學魯伯塤團隊聯(lián)合粵港澳大灣區(qū)精準醫(yī)學研究院宋海坤團隊、海軍軍醫(yī)大學盛春泉團隊，在國際頂尖學術期刊《細胞》在線發(fā)表重磅研究，開創(chuàng)性地建立全新靶向蛋白降解策略ERADEC，突破現(xiàn)有技術瓶頸，有望讓腫瘤免疫治療邁入“口服時代”，為跨膜蛋白相關疾病藥物研發(fā)開辟全新路徑。

蛋白靶向降解技術是小分子藥物領域的研究熱點，其核心優(yōu)勢是能選擇性清除致病蛋白，從根源上解決疾病問題。但目前主流技術如PROTAC等，對大多數(shù)跨膜蛋白“束手無策”；即便近年出現(xiàn)的LYTAC、GlueTAC等改進技術，也多依賴生物大分子修飾，不僅無法實現(xiàn)口服，成本偏高，降解效率還受細胞內途徑限制，成為行業(yè)亟待突破的痛點。

針對這一難題，魯伯塤團隊另辟蹊徑，將目光投向細胞內未被充分開發(fā)的內質網(wǎng)相關降解（ERAD）途徑。“ERAD本是細胞清除折疊異常蛋白的‘質檢員’，我們大膽設想，能否‘劫持’這一系統(tǒng)，讓它精準降解致病跨膜蛋白。”魯伯塤介紹，這一構想的關鍵，是找到能觸發(fā)ERAD系統(tǒng)的小分子。

機緣巧合之下，團隊在前期亨廷頓病致病蛋白降解研究中獲得突破——發(fā)現(xiàn)小分子化合物desonide可直接結合內質網(wǎng)E3泛素連接酶SYVN1，進而促進致病蛋白降解。基于這一發(fā)現(xiàn)，團隊提出ERADEC（ERAD-engaging chimera）原創(chuàng)構想，設計出兼具“識別”與“連接”功能的小分子化合物：一端綁定SYVN1，另一端精準識別靶蛋白，通過化學連接子形成三元復合物，最終觸發(fā)靶蛋白泛素化并被ERAD系統(tǒng)降解。

為驗證這一策略的有效性，團隊以腫瘤免疫治療關鍵靶點PD-L1蛋白為模型展開實驗。結果令人振奮：ERADEC能顯著降低細胞內PD-L1蛋白水平，且這一過程嚴格依賴SYVN1及ERAD通路；在人免疫細胞重構的小鼠腫瘤模型中，其抗腫瘤效果甚至優(yōu)于目前臨床廣泛應用的PD-L1抗體藥物。

更具里程碑意義的是，ERADEC展現(xiàn)出強大的平臺化潛力?！巴ㄟ^更換目標配體，我們成功實現(xiàn)了對多種跨膜蛋白的降解?！濒敳畨_表示，這意味著該技術可拓展至腫瘤、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病等多個領域，為長期難以干預的跨膜蛋白靶點提供了全新降解方案。

這項成果的誕生，離不開近十年的精耕細作，更源于一次意外發(fā)現(xiàn)。團隊曾在篩選亨廷頓病致病蛋白降解分子時，找到有效小分子卻始終無法明確其作用機制。魯伯塤帶領團隊深耕一年多，最終鎖定內質網(wǎng)E3連接酶，這也成為ERADEC技術的核心起點。2024年，該設想得到ERAD領域國際權威專家的肯定與鼓勵，更堅定了團隊深耕這一方向的決心，為后續(xù)成果落地奠定了堅實基礎。

研究中，AI for Science理念發(fā)揮了重要作用。團隊借助大模型預測蛋白三維結構及小分子與蛋白的結合模式，為分子改造提供了關鍵支撐。目前，團隊已通過藥物化學改造，獲得具有一定口服利用度的ERADEC分子，未來有望開發(fā)出口服腫瘤免疫藥物，替代傳統(tǒng)靜脈注射抗體藥物，大幅降低治療成本，提升患者生活質量。

與傳統(tǒng)抗體藥相比，ERADEC小分子降解劑優(yōu)勢突出：無需飽和結合靶蛋白，皮摩爾到納摩爾量級即可起效，能徹底降解靶蛋白，且小分子可循環(huán)利用，作用更徹底、副作用更小。據(jù)悉，目前，論文相關專利已與藥企簽署許可協(xié)議，團隊正加快推進第二代小分子藥物研發(fā)，推動基礎研究成果早日落地，惠及更多患者。