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記者20日從中國科學技術大學獲悉，該校王育才、朱書、蔣為教授團隊首次闡明腸道共生菌與腸道內分泌系統(tǒng)共同維持的腸—肝免疫調控軸，揭示了機體非特異性清除藥物遞送載體的底層機制。相關研究成果3月20日發(fā)表于《科學》。

藥物遞送載體能有效解決化療藥物系統(tǒng)毒性高、核酸藥物穩(wěn)定性差、脂溶性藥物生物利用度低等問題，長期以來，遞送載體給藥后易被機體快速清除，導致靶標組織藥量極低，嚴重制約治療療效，且學界缺乏安全普適的干預手段。

研究團隊開展系統(tǒng)性研究發(fā)現(xiàn)，清除小鼠腸道共生菌后，聚合物納米顆粒、脂質納米顆粒、溶瘤腺病毒等各類遞送載體的腫瘤遞送效率顯著提升。遞送效率的提升可以直接轉化為腫瘤化療、溶瘤病毒療法、蛋白替代療法等抗腫瘤手段的療效提升。多器官基因遞送與體細胞編輯效率也大幅增加，核心原因是載體的血液循環(huán)能力得到顯著改善。

為解析機制，團隊開發(fā)了基于活體成像的單細胞形態(tài)及載體互作行為定量分析系統(tǒng)，證實肝臟Kupffer細胞是腸道菌調控藥物遞送的終端靶細胞，腸道菌清除可使其對遞送載體的攝取能力顯著下降，下降幅度最高可達70%。進一步研究明確，腸道上皮細胞是感受細菌信號并調控肝臟免疫的核心樞紐，腸道內分泌系統(tǒng)分泌的血清素是溝通腸道菌與肝臟免疫系統(tǒng)的關鍵信使分子。

研究表明，腸道共生菌激活腸道上皮內分泌系統(tǒng)促進血清素分泌，血清素進而激活肝臟Kupffer細胞，增強其對遞送載體的吞噬能力，導致載體循環(huán)受損、遞送效率下降。實驗也證實，干預該血清素通路或通過飲食調控限制色氨酸攝入，均可顯著抑制肝臟Kupffer細胞對遞送載體的清除活性，使腫瘤遞送效率提升2—3倍、靶組織基因編輯效率提升10—15倍，在多種療法等模型中均實現(xiàn)顯著療效提升。

研究人員表示，這項研究為破解困擾遞送領域數(shù)十年的核心難題提供了普適性解決方案，顯著提升腫瘤靶向治療、mRNA療法、基因編輯等療法的遞送效率與治療效果，也為生物醫(yī)藥遞送技術的臨床轉化開辟新路徑。

（中國科大供圖）