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2月17日，浙江大學(xué)迎來(lái)了的首篇《Nature》的文章。當(dāng)天正是農(nóng)歷新年的大年初一，在賀歲的爆竹聲中見(jiàn)證了一項(xiàng)全新技術(shù)路線的誕生——G蛋白偶聯(lián)受體外骨骼蛋白（GPCR Exoframe Modulator，GEM）。

GPCR上的“無(wú)人區(qū)”

什么是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）？它有怎樣的重要性？作為人體細(xì)胞膜上最大的“信號(hào)接收器”，GPCR分布在全身各大組織內(nèi)，通過(guò)七次跨膜螺旋，調(diào)控著感覺(jué)、情緒、心血管、代謝等幾乎所有關(guān)鍵的生命過(guò)程。

但這一精密的信號(hào)系統(tǒng)會(huì)因基因突變出現(xiàn)結(jié)構(gòu)卡滯、錯(cuò)位，進(jìn)而引發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)故障，導(dǎo)致尿崩癥、帕金森樣疾病、阿爾茨海默病等上百種結(jié)構(gòu)性功能障礙疾病。臨床中，這類疾病因?qū)儆诘鞍捉Y(jié)構(gòu)損傷，傳統(tǒng)治療手段始終難以奏效。

“絕大多數(shù)靶向GPCR的藥物都圍繞‘正構(gòu)口袋’設(shè)計(jì)，這個(gè)位點(diǎn)就像受體的‘啟動(dòng)按鈕’，藥物只能簡(jiǎn)單按壓或松開(kāi)，無(wú)法從根本上修復(fù)結(jié)構(gòu)損傷?！闭憬髮W(xué)醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)張巖教授介紹，這一設(shè)計(jì)局限讓傳統(tǒng)藥物的治療效果十分有限。

“人體內(nèi)存在著800多種不同的GPCR，而能直接參與其功能調(diào)控的天然跨膜蛋白僅有三到四種。”張巖指出。二者的巨大懸殊，讓GPCR的跨膜區(qū)域成為尚未被系統(tǒng)探索的科研“無(wú)人區(qū)”。

同時(shí)，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的研究雖已實(shí)現(xiàn)水溶性蛋白的AI設(shè)計(jì)，但膜蛋白的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)仍處于全球空白。一個(gè)60個(gè)氨基酸的外骨骼蛋白，僅序列組合就有60的20次方種可能，人工篩選難如登天。

“既然人工智能能生成文字、圖片和水溶性蛋白，為什么不能用來(lái)生成跨膜蛋白？”在此背景下，張巖基于二十余年研究積累，萌生了為GPCR設(shè)計(jì)“外骨骼蛋白”的設(shè)想，并與人工智能專家章敏攜手，開(kāi)啟了這場(chǎng)跨學(xué)科的科研探索，GEM技術(shù)也應(yīng)運(yùn)而生。

人工智能的創(chuàng)新設(shè)計(jì)

GEM采用“外骨骼式”的調(diào)控思路，跳出靶向“正構(gòu)口袋”的局限，直接作用于GPCR跨膜域，通過(guò)改變受體構(gòu)象狀態(tài)實(shí)現(xiàn)信號(hào)輸出的精細(xì)調(diào)節(jié)。團(tuán)隊(duì)還將GEM與GPCR本體融合，把經(jīng)典7次跨膜螺旋拓展為9次、11次甚至13次，打造人工信號(hào)轉(zhuǎn)接器，讓突變故障的GPCR恢復(fù)正常信號(hào)傳導(dǎo)。

“如果把GPCR比作有八百種變化的‘孫悟空’，那GEM就像‘緊箍咒’，套在最關(guān)鍵的位置引導(dǎo)其正常工作?！睆垘r的生動(dòng)比喻，道出了GEM的核心作用。

這一突破的核心是團(tuán)隊(duì)打造的AI膜蛋白從頭設(shè)計(jì)體系，團(tuán)隊(duì)先構(gòu)建“探針”，掃描GPCR跨膜表面?zhèn)鹘y(tǒng)藥物難以觸及的區(qū)域，將模糊的研究區(qū)域轉(zhuǎn)化為可解析的結(jié)構(gòu)空間。再融合AI技術(shù)獨(dú)創(chuàng)“結(jié)構(gòu)提示”策略，讓人工智能無(wú)模板參考沿設(shè)定方向生成蛋白結(jié)構(gòu)。最后通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)了1.0埃的原子級(jí)設(shè)計(jì)精度，讓人工設(shè)計(jì)蛋白與實(shí)際解析結(jié)構(gòu)嚴(yán)絲合縫。

“國(guó)外同類研究仍局限于水溶性蛋白設(shè)計(jì)，而我們實(shí)現(xiàn)了跨膜蛋白的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)?！闭旅艚榻B。相較傳統(tǒng)藥物，GEM具備可編程、精準(zhǔn)調(diào)控的優(yōu)勢(shì)，可實(shí)現(xiàn)信號(hào)的多維度調(diào)節(jié)，還能拼裝成生物“邏輯門”重新編程信號(hào)，未來(lái)若將GEM導(dǎo)入人體，僅一次干預(yù)就能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效調(diào)控，讓患者擺脫頻繁服藥的困擾。

目前，團(tuán)隊(duì)已搭建起AI驅(qū)動(dòng)的膜蛋白功能設(shè)計(jì)平臺(tái)，正持續(xù)融合專家知識(shí)優(yōu)化AI模型，拓展GEM在更多疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，推動(dòng)技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化，讓這一創(chuàng)新成果早日惠及更多患者。