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2月9日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所研究員童麗萍、陳棣、約翰·斯彼克曼團(tuán)隊(duì)聯(lián)合暨南大學(xué)副教授張還添團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞·代謝》上發(fā)表最新研究。他們發(fā)現(xiàn)司美格魯肽對(duì)代謝性骨關(guān)節(jié)炎展現(xiàn)出顯著的軟骨保護(hù)作用，且這一療效獨(dú)立于其減重功效之外。

該研究首次揭示司美格魯肽能夠重塑骨關(guān)節(jié)細(xì)胞中的糖代謝規(guī)律，從而改善骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵作用機(jī)制，為代謝性骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療研究提供了潛在的藥物開發(fā)新靶點(diǎn)。

司美格魯肽是一種GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物，最初用于控制血糖治療2型糖尿病，近年來因其顯著的減重效果而受到廣泛關(guān)注，被網(wǎng)友稱為“減肥神藥”。

據(jù)悉，此前已有研究表明，司美格魯肽對(duì)骨關(guān)節(jié)炎癥狀可能具有改善作用，但其具體的作用機(jī)制，尤其是在減重是否能直接改善骨關(guān)節(jié)炎方面，目前尚未可知。

為此，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一套嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)方案。他們首先通過高脂飲食構(gòu)建了肥胖小鼠模型，并利用內(nèi)側(cè)半月板失穩(wěn)手術(shù)建立了代謝性骨關(guān)節(jié)炎小鼠模型。研究人員將小鼠分為兩組：一組接受司美格魯肽治療，另一組則進(jìn)行嚴(yán)格限制飲食的“配對(duì)飼養(yǎng)”，使兩組小鼠的體重下降幅度與藥物治療組完全一致。

12周后，研究發(fā)現(xiàn)，藥物治療組的小鼠，其軟骨退化、滑膜炎、骨贅形成均顯著減輕，軟骨機(jī)制蛋白表達(dá)恢復(fù)。相比之下，“配對(duì)飼養(yǎng)”組雖與藥物治療組體重變化一致，卻未展現(xiàn)軟骨保護(hù)效果?！斑@一對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，司美格魯肽對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的軟骨保護(hù)作用，獨(dú)立于其減重效果，打破了‘依靠減重改善骨關(guān)節(jié)炎’的傳統(tǒng)認(rèn)知?！标愰榻B。

司美格魯肽如何對(duì)骨關(guān)節(jié)炎起效？機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽能夠激活一條“GLP-1R-AMPK-PFKFB3”的糖代謝信號(hào)通路，該通路能推動(dòng)骨關(guān)節(jié)炎環(huán)境下軟骨細(xì)胞的能量代謝模式，從低效的糖酵解向更高效的氧化磷酸化轉(zhuǎn)變，從而促進(jìn)軟骨修復(fù)。他們在小鼠模型上發(fā)現(xiàn)，敲除GLP-1R蛋白或AMPK蛋白后，司美格魯肽對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的保護(hù)作用和疼痛效應(yīng)基本消失，證實(shí)了該信號(hào)通路是司美格魯肽發(fā)揮骨關(guān)節(jié)炎治療效果的關(guān)鍵。

在為期24周的小規(guī)模臨床概念驗(yàn)證中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)50至70歲的肥胖并伴有膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的患者開展司美格魯肽治療，并與臨床現(xiàn)行治療方案透明質(zhì)酸鈉注射進(jìn)行了比較。研究表明，相較于傳統(tǒng)治療方案，司美格魯肽治療可大幅提升患者膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分，核磁共振檢測結(jié)果也證實(shí)了其對(duì)軟骨的保護(hù)作用。

“在該研究中，團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了從‘候選藥物篩選—模式動(dòng)物功能驗(yàn)證—作用機(jī)制解析—臨床概念驗(yàn)證’的全流程轉(zhuǎn)化研究，揭示了司美格魯肽通過激活特定的信號(hào)通路，重塑骨關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞糖代謝的具體作用機(jī)制，為骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療策略帶來新思路?！蓖惼急硎?。