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2月10日，記者從陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院獲悉，該院胸外科戴紀(jì)剛教授、鄭鴻教授及周東教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)糖蛋白質(zhì)組學(xué)等多技術(shù)手段，首次闡明SUSD2蛋白N162位點(diǎn)的高唾液酸化在早期肺腺癌進(jìn)展中的核心作用，揭示其通過(guò)驅(qū)動(dòng)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）活化及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑促進(jìn)腫瘤發(fā)展的分子機(jī)制。相關(guān)研究成果以“高唾液酸化SUSD2通過(guò)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞外基質(zhì)重塑及促腫瘤成纖維細(xì)胞活化促進(jìn)早期肺腺癌進(jìn)展”為題，發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊《癌癥通訊》，為早期肺腺癌的診斷標(biāo)志物開(kāi)發(fā)和靶向治療提供了全新方向。

肺腺癌是肺癌最常見(jiàn)亞型，約占所有肺癌病例的40%—50%。盡管低劑量CT篩查已顯著提升早期檢出率，使Ⅰ期患者5年生存率超85%，但腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移仍導(dǎo)致晚期患者預(yù)后不佳。CAFs作為腫瘤微環(huán)境中最豐富的基質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)分泌ECM重塑腫瘤生存環(huán)境，是促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵“推手”，但其活化的分子調(diào)控機(jī)制長(zhǎng)期未被明確，限制了針對(duì)性治療策略的開(kāi)發(fā)。

該研究采用質(zhì)譜-based糖蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)早期肺腺癌組織中N-糖基化修飾的唾液酸化異常上調(diào)，其中242種N-糖基化蛋白表達(dá)升高，ST3GAL4是介導(dǎo)CAFs唾液酸化的關(guān)鍵唾液酸轉(zhuǎn)移酶。臨床數(shù)據(jù)顯示，ⅠA期肺腺癌患者中，高唾液酸化或高ST3GAL4陽(yáng)性CAFs浸潤(rùn)者總生存期顯著縮短，提示唾液酸化可作為早期肺腺癌不良預(yù)后標(biāo)志物。

進(jìn)一步研究明確，CAFs中SUSD2蛋白的N162位點(diǎn)是唾液酸化關(guān)鍵靶點(diǎn)，ST3GAL4催化該位點(diǎn)唾液酸化后，可通過(guò)激活A(yù)KT/Smad2通路促進(jìn)ECM成分分泌，增強(qiáng)CAFs促腫瘤能力。體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均驗(yàn)證，抑制唾液酸化、敲低ST3GAL4或阻斷SUSD2-N162位點(diǎn)唾液酸化，可顯著減弱CAFs的促癌作用，抑制腫瘤進(jìn)展。

臨床樣本分析佐證，肺腺癌組織中ST3GAL4?FAP?和SUSD2?FAP?CAFs比例顯著高于正常肺組織，且Ⅰ-Ⅱ期患者中高比例者預(yù)后更差，二者可作為早期肺腺癌預(yù)后評(píng)估指標(biāo)和治療靶點(diǎn)。

該研究首次揭示“ST3GAL4-SUSD2（N162唾液酸化）-AKT/Smad2-ECM重塑”這一關(guān)鍵通路，突破了蛋白質(zhì)翻譯后修飾調(diào)控CAFs功能的認(rèn)知空白。靶向該通路的唾液酸化修飾，可為早期肺腺癌提供新型“糖基化靶向”治療策略。未來(lái)團(tuán)隊(duì)將推進(jìn)相關(guān)標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化，開(kāi)發(fā)針對(duì)性抑制劑，改善患者預(yù)后、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。