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復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院教授邵志敏、江一舟領(lǐng)銜的團(tuán)隊，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院教授倪金飛團(tuán)隊，揭示腫瘤中的感覺神經(jīng)是導(dǎo)致部分三陰性乳腺癌患者免疫治療在短期內(nèi)耐藥的“元兇”，并發(fā)現(xiàn)一種用于治療偏頭痛的藥物可用于增敏免疫治療。2月6日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《細(xì)胞》。

三陰性乳腺癌素有“最毒乳腺癌”之稱，約占乳腺癌患者總數(shù)的15%—20%，具有惡性程度高、生存率低、5年內(nèi)極易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等臨床特征。近年來，PD-1/PD-L1抑制劑等免疫治療給三陰性乳腺癌患者的臨床治療提供了新選擇，但仍有不少患者療效不佳，短期內(nèi)出現(xiàn)耐藥的情況。

研究團(tuán)隊基于360份三陰性乳腺癌臨床樣本開展大樣本數(shù)據(jù)分析，證實(shí)病理切片中“周圍神經(jīng)侵犯”的現(xiàn)象，是預(yù)判患者預(yù)后不佳、免疫治療效果差的重要“信號標(biāo)識”。“我們發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌患者的腫瘤內(nèi)部的主導(dǎo)神經(jīng)為傳導(dǎo)觸覺、痛覺的感覺神經(jīng)，這類感覺神經(jīng)豐富的腫瘤會呈現(xiàn)出‘免疫排斥’狀態(tài)，致使免疫細(xì)胞難以穿透腫瘤內(nèi)部的核心區(qū)域，最終導(dǎo)致部分患者免疫治療效果不理想?！鄙壑久粽f。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步基于神經(jīng)相關(guān)動物模型開展了深入探索。結(jié)果表明，當(dāng)感覺神經(jīng)處于活躍狀態(tài)時，腫瘤內(nèi)部會逐漸形成一層致密的基質(zhì)屏障，如同“隔離屏障”一般，直接將免疫細(xì)胞“拒之門外”。而通過藥物抑制感覺神經(jīng)后，腫瘤內(nèi)部的這一“隔離屏障”作用明顯弱化，免疫細(xì)胞可以順利穿透屏障，進(jìn)入腫瘤內(nèi)部發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的作用，腫瘤生長速度也會隨之減緩。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步探索了針對性干預(yù)策略。在多種動物模型中，通過藥物抑制感覺神經(jīng)信號，不僅能夠直接延緩腫瘤進(jìn)展，與免疫治療聯(lián)合使用時還可顯著增敏免疫治療，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的治療效果。值得注意的是，研究中所用的關(guān)鍵神經(jīng)信號抑制劑瑞美吉泮，是一款在國內(nèi)外廣泛用于偏頭痛治療的藥物，具備成熟的臨床安全性數(shù)據(jù)。

邵志敏表示，這項研究跳出傳統(tǒng)框架，首次揭示了感覺神經(jīng)重塑腫瘤環(huán)境、阻擋免疫細(xì)胞的關(guān)鍵機(jī)制，將“最毒乳腺癌”免疫治療耐藥機(jī)制從“看不見的障礙”轉(zhuǎn)化為“可靶向的目標(biāo)”。同時，研究中開創(chuàng)性地引入了癌癥神經(jīng)科學(xué)的研究維度，這提示未來抗癌治療也需要打破單一視角，將“神經(jīng)—腫瘤—免疫”作為整體系統(tǒng)考量，為乳腺癌精準(zhǔn)治療開辟了新方向。