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生命體如同一臺精密運轉的機器，蛋白質(zhì)作為生命體的核心“零部件”，其表達、功能與清除的精準調(diào)控是維持生命體系平衡的關鍵。當某些蛋白質(zhì)發(fā)生異常變化，例如在錯誤的時間或組織中過量表達或功能異常，就可能打破生命體系的平衡，進而誘發(fā)疾病的發(fā)生發(fā)展。如何在復雜生命體系中精準清除“致病蛋白”，是化學生物學和生命科學研究面臨的核心挑戰(zhàn)之一。中國科學院化學研究所汪銘研究團隊創(chuàng)新性構建了超分子靶向嵌合體，首次在活體動物水平實現(xiàn)了可編程、時空可控的蛋白質(zhì)精準降解和清除，為蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控與疾病治療研究開辟了新路徑。該研究成果于北京時間1月17日發(fā)表于國際學術期刊《細胞》。

靶向蛋白質(zhì)降解技術通過調(diào)控靶蛋白的泛素化并經(jīng)由細胞內(nèi)天然的蛋白酶體系統(tǒng)進行降解，為“致病蛋白”的選擇性清除提供了全新策略。然而，現(xiàn)有蛋白質(zhì)降解技術在體內(nèi)應用時，往往難以同時兼顧蛋白質(zhì)降解的時間選擇性和空間組織選擇性，導致降解效率降低并面臨脫靶風險。汪銘團隊創(chuàng)新性融合超分子化學與蛋白質(zhì)化學生物學前沿理念，通過金屬－有機籠多級自組裝技術，制備出結構穩(wěn)定、表面可功能化的超分子納米粒。在此基礎上，團隊在納米粒表面原位組裝靶蛋白招募配體與E3泛素連接酶招募配體，成功構建超分子靶向嵌合體，實現(xiàn)對靶蛋白泛素化修飾與降解的精準調(diào)控。

該嵌合體具有可編程特性，通過更換不同靶蛋白招募配體，可實現(xiàn)多種蛋白質(zhì)的協(xié)同降解，具備靈活適配清除不同致病蛋白需求的能力。它還具有空間組織選擇性，通過調(diào)控其表面物理化學性質(zhì)及在體內(nèi)的受體識別作用，建立了肺、肝等特定組織中靶蛋白的降解方法，并成功實現(xiàn)肺部長鏈?；o酶A合成酶的靶向降解，顯著抑制了脂多糖誘導的肺細胞鐵死亡及炎癥反應。進一步，通過引入了生物正交激活策略，對蛋白質(zhì)招募配體進行“鎖定－激活”化學設計，借助外源小分子觸發(fā)超分子靶向嵌合體原位激活，實現(xiàn)了特定時間窗口內(nèi)的蛋白質(zhì)精準降解，解決了傳統(tǒng)技術難以精準控制蛋白質(zhì)降解時機的難題。研究表明超分子靶向嵌合體在包括非人靈長類動物在內(nèi)的多種模型中均表現(xiàn)出穩(wěn)定、高效的時空可控蛋白質(zhì)降解性能。

該嵌合體突破了傳統(tǒng)靶向蛋白降解技術的時空調(diào)控邊界，構建起細胞及活體內(nèi)蛋白質(zhì)定時、定點降解的研究平臺。該成果深度融合超分子化學與化學生物學的交叉優(yōu)勢，不僅為復雜生命體系中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控提供了全新策略，更在疾病機制解析、創(chuàng)新藥物靶點發(fā)現(xiàn)等領域展現(xiàn)出巨大應用潛力，有望推動靶向蛋白質(zhì)降解技術向臨床轉化邁出關鍵一步。