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對(duì)炎癥性腸病患者而言，反復(fù)腹痛、腹瀉和便血，往往意味著腸黏膜在破損與修復(fù)之間長(zhǎng)期拉鋸。然而，腸道環(huán)境復(fù)雜，傳統(tǒng)止血?jiǎng)┗蝠つば迯?fù)藥物多為“靜態(tài)材料”，很難在體內(nèi)穩(wěn)定黏附；病灶定位往往依賴影像學(xué)或侵入性操作配合。是否有一種治療材料，能在進(jìn)入體內(nèi)后自動(dòng)識(shí)別病灶、黏附，并針對(duì)局部持續(xù)發(fā)揮治療作用？

1月19日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、合成生物學(xué)研究所研究員鐘超團(tuán)隊(duì)聯(lián)合深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授黃鵬團(tuán)隊(duì)在《自然·生物技術(shù)》發(fā)表研究，提出一種面向炎癥性腸病的“智能活膠水”。該體系以工程化腸道細(xì)菌為載體，能夠感知腸道出血信號(hào)，在病灶處原位形成兼具黏附與治療功能的生物膠基質(zhì)，實(shí)現(xiàn)“感知—定位—治療”一體化干預(yù)，為炎癥性腸病精準(zhǔn)治療提供了新的合成生物工程思路。

病灶自己“發(fā)信號(hào)”

這一研究的切入點(diǎn)并非某種全新的外源刺激，而是疾病本身所釋放的信號(hào)。對(duì)炎癥性腸病而言，出血不僅是常見(jiàn)癥狀，更是病灶位置最直接可靠的標(biāo)志。

研究團(tuán)隊(duì)由此提出一個(gè)關(guān)鍵設(shè)想：能否讓治療系統(tǒng)直接響應(yīng)出血信號(hào)，在真正需要的地方啟動(dòng)，而不是在整個(gè)腸道“平均用力”？

這一思路源于團(tuán)隊(duì)對(duì)自然界黏附策略的長(zhǎng)期研究。在對(duì)貽貝、藤壺等海洋生物黏附機(jī)制的系統(tǒng)分析中發(fā)現(xiàn)，這些生物能夠感知環(huán)境變化，并按需釋放黏附蛋白，從而實(shí)現(xiàn)快速而穩(wěn)定地附著。

受“可感知—可響應(yīng)”的動(dòng)態(tài)黏附策略啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)曾探索了多種刺激響應(yīng)型“活膠水”體系，但仍高度依賴外部刺激，距離真實(shí)疾病應(yīng)用場(chǎng)景尚有差距。2021年，團(tuán)隊(duì)將研究重心轉(zhuǎn)向疾病信號(hào)本身，并最終將炎癥性腸病及其典型特征——腸道出血——引入研究視野。

在病灶處“成膠”

在本項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)選用人體腸道常駐微生物大腸桿菌作為工程化載體。當(dāng)工程菌檢測(cè)到血液相關(guān)信號(hào)后，便啟動(dòng)預(yù)先設(shè)計(jì)的反應(yīng)：一方面在出血位置原位形成黏附基質(zhì)，另一方面同步釋放修復(fù)因子，在局部持續(xù)發(fā)揮作用。

文章共同通訊作者安柏霖博士表示，在研發(fā)過(guò)程中，血液響應(yīng)基因線路在驅(qū)動(dòng)黏附或治療蛋白等高負(fù)載輸出時(shí)，整體表達(dá)水平不足，難以滿足體內(nèi)應(yīng)用需求。圍繞這一瓶頸，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)逐級(jí)轉(zhuǎn)錄放大策略系統(tǒng)優(yōu)化關(guān)鍵調(diào)控參數(shù)，使工程菌對(duì)血液信號(hào)的響應(yīng)強(qiáng)度提升至百倍以上，同時(shí)避免在無(wú)出血條件下被誤激活，為活膠水在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)感知與穩(wěn)定功能輸出奠定了基礎(chǔ)。

在黏附層面，工程菌在被激活后會(huì)分泌來(lái)源于海洋藤壺的水泥蛋白，在水環(huán)境中自組裝形成穩(wěn)定黏附基質(zhì)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，活膠水可在出血位置原位形成致密保護(hù)層，顯著提升抗壓與防漏功能，使其在濕潤(rùn)、蠕動(dòng)的腸道環(huán)境中仍能穩(wěn)定停留。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)在黏附體系中進(jìn)一步引入黏膜修復(fù)肽，使活膠水在“封堵”的同時(shí)持續(xù)釋放修復(fù)信號(hào)，促進(jìn)受損黏膜恢復(fù)，針對(duì)炎癥性腸病黏膜屏障受損這一關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)協(xié)同干預(yù)。

多模型驗(yàn)證療效

在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎小鼠模型中，“智能活膠水”可顯著改善動(dòng)物整體病情?；诠饴?超聲成像結(jié)果顯示，“智能活膠水”處理后腸道內(nèi)與出血相關(guān)的信號(hào)明顯降低。

組織與免疫層面的觀察進(jìn)一步表明，“智能活膠水”不僅在出血處形成物理保護(hù)層，還能促進(jìn)腸黏膜修復(fù)、增強(qiáng)屏障功能并抑制局部炎癥反應(yīng)，從而在病灶處實(shí)現(xiàn)“止血、修復(fù)并抗炎”的協(xié)同作用。該體系在遺傳性結(jié)腸炎等慢性病模型中同樣保持穩(wěn)定療效，顯示出對(duì)慢性病程的干預(yù)價(jià)值。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還探索了口服遞送方案，通過(guò)腸溶包裹實(shí)現(xiàn)腸道釋放，使其在炎癥腸道中被特異激活、在健康宿主中更快清除，為安全性與臨床可達(dá)性提供線索；同時(shí)同步評(píng)估免疫相容性并引入多重生物安全策略。

通訊作者鐘超表示，這項(xiàng)工作提出了一種由疾病信號(hào)直接驅(qū)動(dòng)的活體治療材料新范式，使治療系統(tǒng)能夠在體內(nèi)自主識(shí)別病灶、原位發(fā)揮作用，而不再依賴外部定位或持續(xù)干預(yù)?！拔覀兿Ｍ屩委煵牧舷裆锵到y(tǒng)本身一樣，能夠‘看懂’疾病信號(hào)，并在正確的時(shí)機(jī)和位置發(fā)揮功能?！?/p>

下一步，團(tuán)隊(duì)將圍繞機(jī)制解析和安全性評(píng)估持續(xù)推進(jìn)，并在更接近臨床條件的模型中開展驗(yàn)證。同時(shí)，這一“感知—定位—治療”的設(shè)計(jì)思路，也有望推廣至其他慢性疾病或局部損傷場(chǎng)景，為工程化活體材料走向臨床應(yīng)用提供新路徑。