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“蛋白質(zhì)的聚集形態(tài)對(duì)于健康十分重要，然而，蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)有時(shí)會(huì)錯(cuò)誤‘聚集’，甚至導(dǎo)致阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病?！?月12日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研究員王晨軒告訴科技日?qǐng)?bào)記者，團(tuán)隊(duì)通過(guò)掃描隧道顯微技術(shù)，在蛋白質(zhì)聚集體中發(fā)現(xiàn)了一種此前未被認(rèn)識(shí)的分子間連接方式，酷似中國(guó)古建筑“榫卯”結(jié)構(gòu)。相關(guān)論文日前發(fā)表于《自然·通訊》上。

“一直以來(lái)，科學(xué)家研究蛋白質(zhì)聚集體時(shí)往往獲得‘群體畫像’。平均化處理使得分子之間的結(jié)構(gòu)差異被掩蓋。”王晨軒說(shuō)，為了捕捉蛋白質(zhì)個(gè)性化的真實(shí)動(dòng)態(tài)變化，團(tuán)隊(duì)使用掃描隧道顯微技術(shù)，使用探針尖端在單個(gè)原子尺度上進(jìn)行探測(cè)。通過(guò)檢測(cè)探針與樣品之間微弱的電流變化，識(shí)別原子的位置信號(hào)，直接呈現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)。

但蛋白質(zhì)聚集體單分子圖像龐雜無(wú)序，如何分辨其中細(xì)微的結(jié)構(gòu)差異呢？中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所、香港城市大學(xué)、國(guó)家納米科學(xué)中心聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)借鑒了眼科圖像分析方法解析分子尺度結(jié)構(gòu)，將看似雜亂的圖像信息轉(zhuǎn)化為可比較、可量化的數(shù)據(jù)，并對(duì)聚集體內(nèi)部不同區(qū)域結(jié)構(gòu)有序程度實(shí)現(xiàn)定量評(píng)估。

通過(guò)創(chuàng)新定量分析方法，研究人員發(fā)現(xiàn)，少量肽鏈會(huì)從聚集體的β—片層結(jié)構(gòu)中伸出，插入相鄰的β—片層之中，形成關(guān)鍵的橋接結(jié)構(gòu)。雖然這類結(jié)構(gòu)數(shù)量不多，但它們能像鉚釘一樣將不同片層緊密聯(lián)結(jié)起來(lái)，像“榫卯”結(jié)構(gòu)一樣以四兩撥千斤的方式維系著結(jié)構(gòu)的整體牢固與穩(wěn)定。

王晨軒介紹，少數(shù)關(guān)鍵單元對(duì)于蛋白質(zhì)聚集體的穩(wěn)定性發(fā)揮重要作用。這些數(shù)量稀少的特殊連接在關(guān)鍵位置實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)咬合，一旦錯(cuò)配可能成為影響聚集體形成及其病理功能的關(guān)鍵所在。

此外，團(tuán)隊(duì)建立的一整套適用于復(fù)雜分子圖像定量分析的新方法，為深入理解蛋白質(zhì)聚集體如何平衡結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性與多樣性提供了新視角，也為相關(guān)疾病的機(jī)制研究開辟了新途徑。